Международная команда ученых модифицировала липидные наночистицы, которые могут доставлять мРНК в клетки, с помощью реакции Манниха, в которой в одну молекулу собираются кетон, формальдегид и фторичный амин. Оказалось, что фенолсодержащие липиды снижают воспаление — важный побочный эффект многих современных мРНК-вакцин — и усиливают иммунный ответ. Исследование опубликовано в журнале Nature Biomedical Engineering.
Вакцины на основе мРНК, например от COVID-19, эффективно обучают иммунитет бороться с заболеванием. Однако почти всегда после укола у пациентов начинается воспаление: опухает плечо, болит тело и поднимается температура.
Американские и китайские ученые решили избавиться от этого побочного эффекта. Они обратили внимание на липидные наночастицы, защищающие мРНК и помогающие ей пройти через клеточную мембрану в некоторых вариантах этих вакцин. Одна из самых важных составляющих этих частиц — ионизируемые липиды. Именно они обеспечивают проникновение внутрь клетки и вызывают воспаление. В основном ионизируемые липиды синтезируются простой химической реакцией, которая объединяет два компонента в новую молекулу.
Однако теперь исследователи попробовали другой способ синтеза — реакцию Манниха. Она была открыта еще в 1912 году и позволяет получать так называемые енолизируемые карбонильные соединения из трех прекурсоров. На основе этой реакции ученые создали библиотеку из сотен новых липидов. Особое внимание они обратили на липиды с фенольными группами. Эти функциональные группы могут гасить окислительный стресс и снижать воспаление.
Затем ученые протестировали разные фенолсодержащие липиды с мРНК-вакциной. Так они выбрали лучший вариант — липид C-a16. При тестах на мышах липиды C-a16 обеспечили более длительный эффект вакцины и вызвали меньше воспаления, чем липиды из существующих мРНК-вакцин. Кроме того, C-a16 усилили работу самой вакцины. В серии экспериментов они показали в 15 раз ярче свечение после доставки гена светлячка, чем у старых липидов, и в 2,8 раза выше эффективность редактирования генов методом CRISPR.
Липиды С-а16 также улучшили работу мРНК в лечении меланомы — они уменьшили опухоль в три раза сильнее, чем липиды, используемые в вакцинах против COVID-19. Новые липиды также активизировали борьбу с раком Т-лимфоцитов, помогая им распознавать и уничтожать опухолевые клетки с меньшим окислительным стрессом. Наконец, когда команда добавила С-а16 в мРНК-вакцины против коронавируса, животные с прививкой показали иммунный ответ в пять раз мощнее, чем раньше.
Липид C-a16 стал первой демонстрацией того, что старые химические реакции могут улучшить мРНК-терапию. В будущем новые липиды смогут использоваться не только в вакцинах, но и при лечении рака, генетических заболеваний и в любых других методах на основе мРНК.
«Мы попытались применить одну реакцию, открытую сто лет назад, и обнаружили, что она может значительно улучшить передовые методы лечения. Интересно представить, что еще предстоит открыть заново», — добавил Майкл Митчелл, старший автор исследования из Пенсильванского университета, США.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
