Американские ученые представили первую детальную генетическую карту, связывающую молекулярное содержимое крошечных внеклеточных пузырьков (везикул) в крови с развитием ряда метаболических заболеваний. Они выявили сотни специфических молекул РНК в этих «капсулах», которые не только позволяют отличить людей с избыточной массой тела от людей с нормальным весом, но и напрямую связаны с генами, управляющими обменом веществ. Исследование, опубликованное в журнале Cell Genomics, открывает путь к созданию принципиально новых методов диагностики и лечения ожирения и сахарного диабета 2 типа у людей.
Ожирение и диабет 2 типа давно признаны глобальными проблемами здравоохранения, однако их точные молекулярные механизмы, различающиеся в зависимости от типа ткани и клеток, остаются недостаточно изученными. В последние годы ученые сосредоточили внимание на внеклеточных везикулах (EVs) — микроскопических мембранных структурах, которые клетки, особенно адипоциты жировой ткани, активно секретируют в кровоток. Эти EVs содержат разнообразные биомолекулы, включая регуляторные РНК, и способны модулировать функции клеток в находящихся на удалении органах. Исследователи предполагали, что молекулярный профиль EVs отражает патологические изменения в ткани-источнике и может служить индикатором метаболических нарушений при ожирении. Однако до настоящего времени отсутствовал комплексный метод, который бы позволил соотнести этот переносимый везикулами молекулярный сигнал с генетическими факторами риска развития заболеваний.
В новом исследовании ученые разработали комплексную методику: сначала они выделили внеклеточные везикулы (EVs) из жировой ткани пациентов после бариатрических операций и из крови людей с нормальным весом и ожирением. С помощью современных методов секвенирования авторы проанализировали полный набор РНК в этих EVs. Затем полученные данные объединили с результатами крупных генетических исследований населения, применив три ключевых подхода: полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) для выявления связей между генетическими вариантами и признаками, исследование широкомасштабных ассоциаций транскриптома (TWAS) для изучения регуляции активности генов и исследование фенотипических ассоциаций (PheWAS) для установления взаимосвязей с заболеваниями. Такой интегративный подход впервые позволил выявить прямую корреляцию между РНК во внеклеточных везикулах и известными генетическими маркерами предрасположенности к ожирению и диабету 2 типа.
В результате ученые обнаружили, что различия в РНК EVs между худыми людьми и людьми с ожирением в основном определяются везикулами, происходящими именно из жировой ткани, причем эти РНК отражают активность разных типов клеток внутри этой ткани. Всего команда специалистов идентифицировала 282 конкретных транскрипта РНК (соответствующих 277 уникальным генам), уровень которых в выделенных EVs достоверно различался у людей с разной массой тела. Интересно, что специфические для ожирения РНК в составе везикул представляют собой не случайные молекулы, а регуляторные элементы и активные в жировой ткани гены. Более того, они оказались напрямую ассоциированы с метаболическими фенотипами, такими как индекс массы тела (ИМТ) и предрасположенность к диабету 2 типа, и перекрывались с генами, уже известными по крупным генетическим исследованиям этих болезней.
Исследование не только подтверждает важную роль внеклеточных везикул (EVs) из жировой ткани в развитии метаболических нарушений, но и предлагает новый метод, объединяющий анализ РНК EVs с генетическими данными. Ученые надеются, что результаты работы в конечном итоге предоставят основу для разработки новых диагностических и терапевтических стратегий, что улучшит нашу способность предсказывать, предотвращать и лечить болезни, связанные с ожирением. Уже сейчас авторы исследуют, как выявленные EV-транскрипты меняются при снижении веса (после операции или приема препаратов типа агонистов GLP-1), и изучают, как именно «сигналы» от жировых EVs влияют на клетки сердца, печени и мозга, способствуя развитию сопутствующих ожирению осложнений. Обнаруженные 277 генов представляют собой пул потенциальных мишеней для будущих лекарств, направленных на борьбу с метаболическими нарушениями при ожирении и диабете.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
